Figlia di un ricco mercante di Sassoferrato, notata dal ventottenne signore di Rimini già sposato con Ginevra d’Este e poi con Polissena Sforza, ne diventerà la terza moglie nel 1456.
A soli dodici anni Isotta fu oggetto dei corteggiamenti del signore della città Sigismondo Pandolfo Malatesta, già sposato due volte e accusato di uxoricidio dal papa Pio II, Enea Silvio Piccolomini.
Il pretesto sarebbe stato l’amore sincero e appassionato per la giovane amante ma, in verità, sappiamo che Polissena morì di peste e Sigismondo attese sette anni prima di convolare a terze nozze.
Una volta resa pubblica la relazione, Isotta venne subito celebrata da poeti ed artisti vari.
Tuttavia, già anni prima le aveva dedicato uno splendido sepolcro nella chiesa di San Francesco, trasformata appositamente dall’architetto Leon Battista Alberti e oggi meglio nota come Tempio Malatestiano.
Durante le lunghe assenze del marito condottiero era proprio Isotta a governare la città e lo fece con saggezza e competenza tanto da guadagnarsi la fiducia e il rispetto di tutti, nemici compresi.
I figli di Isotta e Sigismondo, però, morirono tutti in tenera età tranne Antonia quindi, alla morte del marito avvenuta nel 1468, la donna salì al trono assieme al figliastro Sallustio.
Entrambi furono probabilmente uccisi da un altro figlio illegittimo di Sigismondo che mirava alla presa di potere della città.
Isotta morirà nel 1474 e sarà sepolta con una sontuosa cerimonia nel suo Tempio, dove il marito aveva voluto celebrarla in ogni sua parte, rimasto purtroppo incompiuto fino ai giorni nostri.
